Una recente ricerca dell’Università del Massachusetts (Usa) ha dimostrato per la prima volta che il difetto genetico responsabile della sindrome di Down può essere soppresso.
La sezione di Roma dell’Aipd ha chiesto un commento a Bruno Dallapiccola, dell’Ospedale Bambino Gesù, IRCCS, Roma.
Ecco cosa ne pensa.
“Uno dei problemi posti dalle patologie che originano da uno sbilanciamento cromosomico è la difficoltà di neutralizzare gli effetti di tale sbilanciamento. Si tratta di “effetti primari”, legati ad un aumento o a una diminuzione della sintesi dei prodotti dei geni localizzati nel cromosoma sbilanciato; di “effetti secondari diretti”, sulle funzioni controllate dai prodotti dei geni presenti sul cromosoma sbilanciato; di “effetti secondari indiretti”, sulle funzioni controllate da altri cromosomi. Questa complessità biologica ha da sempre raccomandato che la presa in carico di questi pazienti si basi su un trattamento sintomatico, che perciò non entra nel merito del meccanismo alla base della patologia, ma piuttosto tenta di correggere, almeno in parte, le sue conseguenze cliniche e di prevenire le potenziali complicazioni.
L’idea più ovvia che si propone di interferire con le conseguenze di un cromosoma soprannumerario è quella di eliminarlo. Non è però possibile portarlo fisicamente fuori dai miliardi di cellule presenti in una persona. Pertanto, l’idea alternativa è quella di cercare di sopprimerne la funzione.
Esiste in natura un importante modello di riferimento. Le femmine posseggono due X, ma, a livello somatico, ne funziona uno solo, alternativamente quello di origine paterna o quello di origine materna, in quanto la funzione dei geni presenti su uno dei due cromosomi viene soppressa. Questo processo di “compenso della dose genica” fa sì che le femmine posseggano nelle loro cellule somatiche all’incirca la stessa quantità di prodotti dei geni dell’X dei maschi, che hanno un solo X. Questo risultato è mediato da un gene posto sul cromosoma X, XIST, che, quando attivo, produce una molecola di RNA che va a ricoprire e a silenziare la funzione dei geni del cromosoma X sul quale è localizzato. E’ peraltro noto che questo fenomeno non riguarda l’intero cromosoma X, in quanto una parte dei geni sfugge all’inattivazione.
Lo studio illustrato su Nature, che fa riferimento al silenziamento di un cromosoma 21 nelle cellule riprogrammate di una persona con la sindrome di Down, utilizza, di fatto, lo stesso meccanismo. Per realizzare questo studio sono state prelevate cellule somatiche di una persona con trisomia 21. Queste cellule sono state riprogrammate (attraverso l’attivazione di alcuni geni) e trasformate in cellule staminali iPS (induced Pluripotent Stem), ovvero cellule staminali con caratteristiche embrionali, che, di fatto, rappresentano oggi lo strumento più significativo per creare modelli delle malattie umane. In queste cellule è stato introdotto il gene XIST a livello del locus DYRK1A del cromosoma 21. L’RNA non codificante di XIST si è legato al cromosoma 21 e ne ha determinato una eterocromatinizzazione stabile, cioè l’inattivazione funzionale dei geni.
Si tratta per il momento solo di un modello in vitro, che rappresenta comunque un importante punto di partenza per tentare di aggredire in maniera più specifica le conseguenze legate all’aumento del 50% della funzione di alcuni geni presenti sul cromosoma 21. L’esempio più ovvio, al quale si fa riferimento, è quello del gene APP, che codifica per una Proteina Precursore dell’Amiloide, la cui extra dose correla con i processi di degenerazione, con quadri simili alla malattia di Alzheimer, negli adulti con sindrome di Down.
L’interesse scientifico per i risultati di questo studio apre legittimi quesiti sulla sua traslazionalità, ovvero sulla possibilità di trasferire questi risultati ai pazienti. In questo senso è necessario esprimere molte cautele. Cercherò di sintetizzarle ricordando un lavoro scientifico coordinato dal gruppo di Stylianos Antonorakis, nel 2007. In quello studio erano stati prelevati i fibroblasti cutanei e i linfociti (poi trasformati in linee linfoblastoidi) da un gruppo di persone con trisomia 21 ed era stata studiata l’espressione di oltre un centinaio di geni localizzati sul cromosoma 21. Era emerso che il 38% dei geni studiati sui linfociti e il 25% di quelli studiati sui fibroblasti aveva un’attività sovrapponibili a quella delle persone a cariotipo normale. Inoltre, solo l’8% dei geni studiati sui linfoblasti e ben il 48% di quelli dei fibroblasti presentava dei chiari “effetti di dose”, ovvero un eccesso del 50% della loro attività. Questo studio anticipava un concetto che è diventato molto più chiaro negli ultimi anni e cioè i complessi meccanismi di regolazione dei nostri geni, meccanismi che sono dinamici, in quanto la funzione dei singoli geni cambia nel tempo e nei diversi tessuti. Pertanto, quando si pensa alla funzione dei geni dobbiamo fare i conti con complessi sistemi di regolazione, da un lato correlati a sequenze genomiche deputate a tali funzioni, e dall’altro lato riconducibili ai nostri stili di vita e alle influenze dell’ambiente sul nostro genoma.
Lo studio di Nature lascia aperti alcuni problemi principali. In primo luogo, quello relativo al silenziamento intelligente dei geni, cioè la capacità di garantire in vivo che questo processo avvicini la funzione delle cellule trisomiche a quella delle cellule euploidi, un processo che, come sopra anticipato, è fortemente dinamico dal punto di vista temporale e in termini di localizzazione tissutale. Il secondo e più importante quesito riguarda la capacità di questo silenziamento di avere effetto su certi processi che potrebbero già essersi instaurati ed essere perciò irreversibili nel momento in cui viene fatta la diagnosi della malattia (ad es. la struttura corticale cerebrale). Un terzo quesito riguarda la capacità della presunta terapia di silenziamento di arrivare ai tessuti bersaglio (ad es. al sistema nervoso centrale) e di agire in maniera appropriata.
Queste difficoltà non tolgono nulla ai meriti scientifici di un risultato importante, al quale guardiamo con interesse ed attenzione. Solo l’evoluzione delle ricerche, nella direzione tracciata da questo studio iniziale, potrà chiarire in quale misura esse potranno avere un impatto sul trattamento delle persone affette dalla trisomia 21″.
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